Его дебют в новой кинопрофессии состоялся в 2022 году. Тогда он выпустил фильм «Когда ты закончишь спасать мир». Хитом проект, может, и не стал, но отпремьерился на кинофестивале «Санденс», а затем был показан в Каннах. Еще до того, как дебютный фильм вышел в кинотеатральный прокат, Айзенберг анонсировал свою новую режиссерскую работу. Тогда, летом 2022-го, сообщалась, что Джесси собирается выступить в роли сценариста и режиссера фильма «Настоящая боль» (A Real Pain), съемки которого начнутся в Варшаве в марте 2023 года. А главную роль в ленте исполнит Киран Калкин из «Наследников». План был успешно выполнен, и теперь «Настоящая боль» начинает свое шествие по фестивалям и кинотеатрам.
Премьера фильма уже состоялась. Айзенберг пошел по проторенной дорожке и презентовал его на фестивале «Сандэнс». Дело было в январе 2024 года. Проект тогда получил награду за лучший сценарий драматического фильма, который написал сам Айзенберг. Вскоре после локального успеха компания Searchlight Pictures приобрела права на кинотеатральный прокат «Настоящей боли» по всему миру на аукционе фестиваля. Когда начнется прокат, официально неизвестно, но дебютный тизер дает надежду: там говорится, что премьера состоится совсем скоро. А по данным Collider, фильм должен появиться в американских кинотеатрах уже 18 октября.
Одну из главных ролей в фильме исполнил сам Айзенберг. Калкину досталась роль его двоюродного кинобрата. По сюжету главные герои, выполняя предсмертную просьбу бабушки, посещают ее дом в Польше и в результате окунаются в историю Холокоста. Авторы делятся довольно скупым синопсисом фильма. Первый тизер дает не сильно больше информации, потому что длится всего минуту. В нем показано начало путешествия братьев: как они едут на поезде зайцем, как гуляют по Польше, как дурачатся, эмоционально что-то обсуждают и так же эмоционально реагируют на историю своего народа. А финалит ролик смачная пощечина, которую один дает другому. Ясно из трейлера одно: братья очень разные, но им приходится объединиться ради общего дела и искать общий язык.
Вместе с Айзенбергом и Калкином в фильме «Настоящая боль» снялись Дженнифер Грей («Грязные танцы»), Уилл Шарп («Белый лотос»), Дэниэл Орескс («Убийства в одном здании») и другие. Сам Айзенберг выступил не только режиссером и сценаристом проекта, но и одним из продюсеров. Его коллегой, кстати, стала Эмма Стоун («Бедные-несчастные»).